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Domenica, 02 Marzo 2014 11:00

Cocaina, verso un farmaco per combattere la dipendenza

Potrebbe aprire la strada a sperimentazioni cliniche per la cura farmacologica delle tossicodipendenze il nuovo risultato dei ricercatori della Johns Hopkins University che hanno chiarito alcuni meccanismi molecolari fondamentali degli effetti della cocaina sul cervello di topi. Secondo quanto pubblicato sul sito della rivista “Neuron”, Solomon Snyder e colleghi, hanno infatti anche individuato una sostanza, nota con la sigla CGP3466B, in grado di bloccare la dipendenza da cocaina nei roditori.

Venti anni fa, Snyder e il suo gruppo scoprirono che l'ossido nitrico (NO) è un elemento fondamentale nel complesso network di segnalazione che consente l’attività coordinata dei neuroni nel cervello. Da allora hanno continuato a studiare le diverse proteine che interagiscono con l'ossido nitrico, tra cui la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH).

Quest’ultima proteina può entrare in due cammini molecolari tra loro antitetici per il destino del neurone: la regolazione del metabolismo della cellula, e in particolare dei processi d’immagazzinamento e utilizzo degli zuccheri, oppure l’attivazione del programma di autodistruzione della cellula, denominato apoptosi. A decidere quale strada debba essere presa a questo “bivio” è la reazione del GAPDH con l’NO, che consente al GAPDH di legarsi con un’altra proteina.

Quest’ultimo legame distoglie la GAPDH dai suoi compiti metabolici indirizzandola verso i meccanismi di apoptosi.
Questi studi si sono intrecciati con quelli condotti presso la casa farmaceutica Novartis, in cui nel 1998 fu individuata una molecola, denominata CGP3466B, con un meccanismo di azione molto specifico: era in grado di inibire l’apoptosi e quindi di proteggere i neuroni dalla degenerazione.

Snyder allora intuì che la CGP3466B potesse avere la funzione di prevenire l’ingresso della GAPDH nel nucleo per innescare l’apoptosi. Nel 2006, Snyder insieme con altri colleghi della Johns Hopkins, trovarono in effetti che due composti molto simili alla CGP3466B erano in grado di bloccare l’azione della GAPDH, impedendone la reazione con l’NO.

In quest'ultimo studio sui topi guidato da Risheng Xu, ricercatore del gruppo di Snyder, si è trovato che la cocaina agisce in senso opposto, inducendo l'NO a reagire con il GAPDH e rendendo possibile il suo trasferimento all'interno del nucleo. Un aspetto cruciale è che per basse dosi di cocaina, la presenza del GAPDH nel nucleo stimola il neurone, mentre per alte dosi s'innesca il meccanismo di apoptosi, il che spiega la variabilità di effetti osservati per le diverse quantità di cocaina consumata.

In una fase successiva, la sperimentazione ha cercato di verificare se la CGP3466B, che blocca la reazione tra NO e GAPDH, fosse in grado di bloccare anche gli effetti della cocaina. In un esperimento, hanno posto i topi in un gabbia con due scomparti, addestrandoli ad aspettare dosi occasionali di cocaina in una delle due. Quando i topi iniziavano a passare la maggior parte del tempo in quello scomparto, era il segnale erano diventati dipendenti dalla cocaina.

“Una volta somministrata ai roditori la CGP3466B, tuttavia, i topi ritornavano a passare lo stesso tempo in media nei due scomparti: la loro dipendenza era stata annullata”, ha spiegato Xu. “L’aspetto ancora più interessante è che questa molecola è efficace a dosi molto limitate e sembra che influenzi in modo specifico solo questo cammino molecolare, il che fa sperare che non abbia importanti effetti collaterali”.

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